Le monde du Yozakura Quartet n’est en fait pas un, mais deux mondes : un monde d’humains et un monde de youkai. Bien qu’il semble surtout humain, le youkai peut avoir des traits physiques semblables à ceux d’un animal, ainsi qu’un certain nombre de capacités spéciales. Normalement, les youkai sont confinés dans leur monde, mais certains ont trouvé leur chemin dans le royaume de l’humanité. Comme symbole de paix et pont entre les deux royaumes, une ville a été construite à l’intérieur de la barrière protectrice de sept arbres magiques, aussi connus sous le nom des sept piliers. Cette ville de Sakurashin abrite à la fois des humains et des youkai, avec la paix entre eux maintenue par le bureau de conseil de vie Hizumi. Le directeur de ce bureau est Akina Hiizumi, une adolescente qui a hérité de la capacité de la famille à faire du “tuning”, ce qui peut renvoyer des youkai nuisibles dans leur monde de façon permanente. Il est aidé par un groupe de filles, dont Hime Yarizakura, maire de Youkai, âgé de 16 ans, Hime Yarizakura, annonceur et télépathe résident de leur ville, Ao Nanami, et Kotoha Isone, un demi-youkai qui peut appeler des objets simplement en indiquant leur nom. Alors que de nouveaux résidents entrent et que des événements mystérieux commencent à se produire, ce quatuor de protecteurs et leurs amis les plus proches doivent continuer à protéger la ville de Sakurashin et à maintenir l’équilibre fragile de la paix entre les humains et les youkai.
